Javier Benitez

The timing of puberty is a highly polygenic childhood trait that is epidemiologically associated with various adult diseases. Using 1000 Genomes Project-imputed genotype data in up to ∼370,000 women, we identify 389 independent signals for age at menarche, a milestone in female pubertal development. In Icelandic data, these signals explain ∼7.4% of the population variance in age at menarche, corresponding to ∼25% of the estimated heritability. We implicate ∼250 genes via coding variation or associated expression, demonstrating significant enrichment in neural tissues. Rare variants near the imprinted genes MKRN3 and DLK1 were identified, exhibiting large effects when paternally inherited. Mendelian randomization analyses suggest causal inverse associations, independent of body mass index, between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. In aggregate, our findings highlight the complexity of the genetic regulation of puberty timing and support causal links with cancer susceptibility.

Heredar una alteración en un gen de susceptibilidad al cáncer supone vivir con una probabilidad alta de desarrollar la enfermedad, con frecuencia más de una vez, y por lo general a una edad temprana. Y también convivir con otros familiares, padres, hijos, o hermanos, que pasan por idénticas circunstancias. Existen 200 entidades clínicas diferentes en las que se hereda la susceptibilidad al cáncer y todas ellas tienen un enorme impacto personal y familiar. Aunque en su mayoría son poco frecuentes, en su conjunto representan una parte sustancial, en torno al 5%, del conjunto de cánceres, por lo que también su impacto poblacional resulta importante. La identificación de estas personas o familias y su derivación a unidades especializadas para que reciban un adecuado asesoramiento genético y posterior seguimiento clínico contribuye a aliviar a las familias, a la vez que evita costes sanitarios innecesarios restringiendo las medidas de seguimiento solo a aquellos que las necesitan. En este proceso el conocimiento de los genes responsables y el estudio genético de las familias en riesgo es un paso de importancia crucial. Las nuevas técnicas de secuenciación masiva del exoma han facilitado la búsqueda de nuevos genes responsables del cáncer familiar y de síndromes de susceptibilidad al cáncer que a corto plazo proporcionarán un espectro más correcto y completo de los mismos y a medio plazo permitirán una aplicación masiva en la práctica clínica.