Johannes W. Dietrich

Endocrine diseases convey far-reaching consequences for individual health, ranging from a reduced quality of life over an increased risk of serious secondary diseases to acutely life-threatening conditions. In recent decades, endocrinology has faced considerable progress, for example in molecular biological research, assay technology and therapeutic options. However, serious gaps remain open that prevent the derivation of a unified endocrine theory and the development of a predictive, preventive, personalised and participatory medicine (P4 medicine). As a possible brick for a solution, we have developed the universal non-linear "MiMe-NoCoDI" platform for formulating cybernetic models of endocrine networks. It allows the development of mathematical "high fidelity" descriptions as well as the implementation of simulations on digital and analog computers. In addition, it provides the basis for new diagnostic procedures in the form of calculated biomarkers (structure parameter inference approach-SPINA) and approaches to therapy planning (set point optimisation and targeting-SPOT), which are superior to previous methods of clinical endocrinology. This progress paves the way for a future precision endocrinology with applications ranging from vertically integrated physiology over individually planned patient treatment to macro-strategies in the public healthcare system. Resümee Endokrine Erkrankungen entfalten weitreichende Konsequenzen für die individuelle Gesundheit, die von einer reduzierten Lebensqualität über ein erhöhtes Risiko für schwere Folgeerkrankungen bis hin zu akut lebensbedrohlichen Situationen reichen. Trotz erheblicher Fortschritte, die im Laufe der vergangenen Jahrzehnte etwa in der molekularbiologischen Forschung, der Assay-Technologie und den therapeutischen Optionen erreicht wurden, bleiben schwerwiegende Lücken offen, die nicht nur die Herleitung einer geschlossenen endokrinen Theorie, sondern auch die Entwicklung zu einer prädiktiven, präventiven, personalisierten und partizipatorischen Medizin (P4-Medizin) verhindern. Nachfolgend wird als möglicher Lösungsansatz die universelle nichtlineare "MiMe-NoCoDI"-Plattform für die Formulierung kybernetischer Modelle in der Endokrinologie dargestellt. Sie erlaubt die Entwicklung mathematischer "High Fidelity"-Beschreibungen ebenso wie die Implementierung von Computersimulationen auf Digital-und Analogrechnern. Darüber hinaus liefert sie die Grundlagen für neue Verfahren der Diagnostik in Form berechneter Biomarker (Struktur-parameter-Inferenzansatz-SPINA) und Ansätze der Therapieplanung (Sollwertrekonstruktion), die bisherigen Methoden der klinischen Endokrinologie überlegen sind. Damit wird der Weg zu einer künftigen Präzisionsendokrinologie eröffnet, deren Anwendungen von einer vertikal integrierten Physiologie über die individuell geplante Behandlung von Patient:innen bis hin zu Makrostrategien im öffentlichen Gesundheitswesen reichen.

Seit wenigen Jahren erfreuen sich in den Lebenswissenschaften mehrere Theorien eines immer weitergehenden Einflusses, die unter Etikettierungen wie Systembiologie, Netzwerktheorie oder Signalomics nur scheinbar unabhängige Herangehensweisen an komplexe Zusammenhänge darstellen. Navigation ist der übergreifende Gedanke, der so unterschiedliche Gebiete wie Regelungstheorie, Entscheidungstheorie und Systemwissenschaft verbindet. Navigation als Lage- und Kursbestimmung nebst den zugehörigen Signalverarbeitungsprozessen und Steuerkommandos ist die Grundlage dessen, was lebende Organismen von der blo§en Ansammlung materieller Ingredienzien unterscheidet – von der molekularen Ebene bis zum Sozialverhalten. Denn stets stellen sich Prozesse des Lebens als solche des Suchens, Kommunizierens, Disponierens und Vervollkommnens dar, ob es sich nun um die Regulation der Sauerstoffspannung im Blut oder die Organisation eines Ameisenvolkes handelt. Navigationsaufgaben sind damit schließlich auch Fragestellungen ärztlicher Entscheidungsfindung, die sich in einem komplexen Raum aus individuellen, sozialen und ethischen Anforderungen entfalten.

Living organisms are exposed to numerous influencing factors. This holds also true for their infrastructures that are processing and transducing information like endocrine networks or nerval channels. Therefore, the ability to compensate for noise is crucial for survival. An efficient mechanism to neutralise disturbances is instantiated in form of parallel complementary communication channels exerting antagonistic effects at their common receivers. Different signal processing types share the ability to suppress noise, to widen the system’s regulation capacity, and to provide for variable gains while leaving the transferred signal to a large extent unchanged.

Precision medicine and molecular systems medicine (MSM) are highly utilized and successful approaches to improve understanding, diagnosis, and treatment of many diseases from bench-to-bedside. Especially in the COVID-19 pandemic, molecular techniques and biotechnological innovation have proven to be of utmost importance for rapid developments in disease diagnostics and treatment, including DNA and RNA sequencing technology, treatment with drugs and natural products and vaccine development. The COVID-19 crisis, however, has also demonstrated the need for systemic thinking and transdisciplinarity and the limits of MSM: the neglect of the bio-psycho-social systemic nature of humans and their context as the object of individual therapeutic and population-oriented interventions. COVID-19 illustrates how a medical problem requires a transdisciplinary approach in epidemiology, pathology, internal medicine, public health, environmental medicine, and socio-economic modeling. Regarding the need for conceptual integration of these different kinds of knowledge we suggest the application of general system theory (GST). This approach endorses an organism-centered view on health and disease, which according to Ludwig von Bertalanffy who was the founder of GST, we call Organismal Systems Medicine (OSM). We argue that systems science offers wider applications in the field of pathology and can contribute to an integrative systems medicine by (i) integration of evidence across functional and structural differentially scaled subsystems, (ii) conceptualization of complex multilevel systems, and (iii) suggesting mechanisms and non-linear relationships underlying the observed phenomena. We underline these points with a proposal on multi-level systems pathology including neurophysiology, endocrinology, immune system, genetics, and general metabolism. An integration of these areas is necessary to understand excess mortality rates and polypharmacological treatments. In the pandemic era this multi-level systems pathology is most important to assess potential vaccines, their effectiveness, short-, and long-time adverse effects. We further argue that these conceptual frameworks are not only valid in the COVID-19 era but also important to be integrated in a medicinal curriculum.